生物标志物是一种可以被客观测量和评估的特征，用来反映正常的生物过程、致病过程，或者对治疗干预的反应。随着卵巢癌治疗进入以 PARP 抑制剂为代表的靶向治疗时代，能找到识别敏感性、帮助药物最大化发挥作用的标志物，变得越来越重要，其中最常被提到的就是 BRCA 基因突变、HRR 基因突变与 HRD 状态。
三位专家的专家意见，指向同一件事
在近期的一场妇瘤学术讨论中，安瑞芳教授、王静教授与李长忠教授围绕这三类标志物的检测现状与临床应用做了交流。他们的观点可以归到一句话上，查清楚肿瘤的修复能力，才能决定用不用靶向药物、怎么用。
安瑞芳教授指出，卵巢癌的生物标志物与治疗靶点息息相关，最常见的是 BRCA 与 HRD。胚系 BRCA1 与 BRCA2 突变约占上皮性卵巢癌患者的两成二，HRD 则约占所有患者的一半。
HRR 是修复双链断裂的主干道
在生长发育过程中，体内外的损伤可能导致 DNA 修复途径发生突变，进而引发基因不稳定与肿瘤生长。同源重组修复也就是 HRR，是正常细胞修复 DNA 双链断裂的重要途径，HRR 突变与卵巢癌发病密切关联。常见的同源重组修复通路突变基因有 BRCA1、BRCA2、ATM 等。
风险差别有多大。一般人群的卵巢癌终生累积发病风险约为百分之一到二，BRCA1 突变携带者却增至四成到六成，BRCA2 突变携带者增至一成六到两成七。突变携带者罹患前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等肿瘤的风险也比一般人群高。这种突变不仅存在于体细胞，也存在于生殖细胞中，有五成概率遗传给后代。
同源重组修复相关通路突变可导致 HRD，细胞不能正常修复双链断裂，表现为对引起 DNA 断裂的铂类药物以及 PARP 抑制剂高度敏感。因此 HRR 与 HRD 状态已成为卵巢癌治疗相关的重要标志物，提示这类患者都是潜在的铂类与 PARP 抑制剂获益对象。
国内外多部指南的推荐一致，患者应做 BRCA1 与 BRCA2 突变检测，对 HRD 状态检测持积极态度。国内对 BRCA1 与 BRCA2 的检测一般采用二代测序，也就是高通量测序。按风险程度由高到低，胚系变异分为致病性、可能致病性、意义未明、可能良性、良性五类。体细胞变异的解读则参考肿瘤变异的原则，关注它对治疗敏感性、耐药性以及预后的影响。
HRR 检测能做什么，不能做什么
HRR 基因检测同样采用二代测序，通常在多基因组合上进行。突变也分胚系与体细胞，解读原则与 BRCA 相同。不同的是，不同 HRR 基因突变对 PARP 抑制剂的敏感性可能不同，加上目前在卵巢癌中的研究证据有限，对临床意义的解读需要谨慎。
它也有派得上用场的时候。由于 HRR 检测不仅覆盖 BRCA 与 HRD，还包括其他与卵巢癌相关的基因，某些情况下可以用来判断患者能否从特定疗法中获益。有试验显示，携带 RAD51C 或 RAD51D 突变的患者，对卢卡帕利表现出高度敏感。
HRD 检测目前没有统一标准。它的原理是基于细胞内因 HRD 造成的 DNA 损伤，这些损伤会以特定且可识别的方式在基因组上留下痕迹，比如杂合性丢失、端粒等位基因失平衡和大片段迁移。检测通常包括两部分，BRCA1 与 BRCA2 的突变状态，以及基因组不稳定性状态的评分，后者通过检测单核苷酸多态性位点计算得出。
国际上已有相对成熟的技术平台，判定规则各不相同。有的平台把肿瘤 BRCA 突变直接算作阳性，未突变者再看杂合性丢失比例，达到一成六以上也算阳性。有的平台则把三项指标综合评分，达到四十二分以上判为阳性。国内的相关产品仍在研发与验证过程中。
还有一个现实问题。调查数据显示，约五成六的卵巢癌患者知道 BRCA 突变会增加患病风险，但只有两成三的患者及家属真正接受过 BRCA 基因检测。加上国内 HRD 检测尚不规范，检测率同样偏低。提高认知、规范流程与结果解读，是让更多人用上合适药物的前提。
临床怎么落地
王静教授谈的是操作层面。针对 BRCA 突变，国内已有检测流程的专家共识与技术指南，用来提高检测的准确性和可重复性，更有效地做遗传风险评估、治疗决策与预后判断。
胚系与体系检测需要互相补充。卵巢癌患者胚系检测为野生型，要进一步做肿瘤组织检测，确认是否存在体系突变。肿瘤组织检测为野生型，也要回头做胚系检测，以确定家庭成员的风险。目前 BRCA 检测尚未在全国纳入医保，出于便利性与经济考虑，胚系检测仍是临床首选，但这可能遗漏约百分之三的体系突变者，因此胚系阴性的患者仍有必要进一步检测。条件允许时，新诊断患者同时做胚系与体系检测是效率最高的做法。
对 BRCA 检测阴性的患者，HRD 状态对维持治疗的选择有重要参考价值。HRD 检测可以让 PARP 抑制剂的敏感人群，从占两成左右的 BRCA 突变人群扩大到占五成左右的 HRD 阳性人群。当 HRD 检测不可及时，可以考虑对肿瘤组织做 HRR 基因检测。有研究显示，用核心基因组合检测，卵巢癌的 HRR 突变率约在三成左右。
把三位专家的意见归纳成一句话，先查 BRCA，再查 HRD，两者都不可及时才退一步看 HRR。顺序不能颠倒，因为目前能指导维持治疗与靶向药物选择的证据，主要来自前两者。这也是这场讨论给出的专家意见。
对患者而言，确诊上皮性卵巢癌之后，主动问清楚自己做过哪些基因检测、结果属于哪一类，比记住药名更有用。检测结果决定了后面几年维持治疗的路线，也决定了家族里其他人需不需要提前筛查。这一点，值得在每次复诊时确认一遍。
